蒋介石、罗斯福、丘吉尔和宋美龄在开罗会议期间合影。
宋美龄成开罗会议上唯一不穿军装的女性
11月23日，开罗会议开幕。三巨头相见了，时值蒋介石56岁，罗斯福61岁，丘吉尔69岁。罗斯福满怀热情，丘吉尔半心半意，蒋介石则是抱着讨价还价的目的参加了会议。
整个会议是关于远东战略问题的辩论，这是一次大规模的聚会，所有知名的英美军官都参加了。宋美龄是与会者中唯一不穿军装的女性。据史迪威记载：
“宋美龄穿着一件绣着金色菊花的紧身黑缎旗袍。她的头发上和露出脚趾的高跟鞋上，用黑色丝带打着蝴蝶结，她尽力以她那优雅举止和旗袍开叉处一闪一闪地露出的匀称的腿来吸引与会者的注意力。”
“在开罗会议中，宋美龄作为蒋介石的翻译、秘书和顾问，始终陪在他身边，为他出谋划策，针对会议中出现的任何问题她都与会讨论，可以说对会议全盘过程，她比蒋介石了解得更彻底，更具明细轮廓。”
这次，宋美龄的外交才能又一次得到了展示。见到老朋友罗斯福，她热情迎上去打招呼。与丘吉尔是第一次见面，她对这位高大的英国首相的第一印象是嗜烟如命，一根接一根地吸着黑熊牌大雪茄，噼啪作响。两位说英语的首脑和一位说英语的夫人，代表着三个国家，自如地交谈起来，用不着任何翻译。
简单的开场白后，代号“六分议”的会议正式举行。三国首脑各有想法。
罗斯福在会前曾踌躇满志地对儿子埃利奥特谈到对世界局势的看法：“美国将不得不出面领导，领导并运用我们的斡旋进行调解，帮助解决其他国家之间必将产生的分歧：俄国和英国在欧洲，英帝国与中国、中国与俄国在远东，我们有能力做到这一点，因为我们是大国，是强国，而且我们不妄求。英国在走下坡路，中国仍在１８世纪状态之中，俄国猜疑我们，而且使得我们也猜疑它。美国是能在世局中缔造和平的唯一大国。这是一项巨大的职责，我们实现它的唯一办法是面对面地与这样的人会谈。”这段话形象地说明了罗斯福想做战后世界的“领袖”。
与罗斯福相比，丘吉尔不那样踌躇满志，他主要关心欧洲战局，另外是不让日本进入英属印度，以及收复新加坡这块陷落的基地，仍保持英国在整个亚洲的殖民利益。
蒋介石夫妇则是要求英国协助进行缅甸反攻，争取美国更多军援物资和贷款，并收回被日本占领的东北及台湾、澎湖等群岛。
根据事前协商，推定罗斯福担任会议主席。他首先致简短的开幕词：“今日开会仪式虽简，但本会为历史性的会议，因为这是美、英、苏、中莫斯科会议四国宣言之具体化，影响所至，今后将达几十年间。”与会者一起鼓掌。
罗斯福接着说：“同时，余可以代表英国盟友欢迎蒋委员长及夫人。”宋美龄和蒋介石点头致意。
中英美三巨头在开罗会议上会谈分政治问题与军事问题。政治问题主要是战后对日本的处理问题，由霍普金斯起草的关于政治问题的几项意见，蒋介石夫妇完全同意。只是经军令部第二厅厅长杨宣诚提议，在日本应归还中国的领土中加上了澎湖。全部内容与开罗会议最后公布的共同宣言相同。
丘吉尔为宋美龄深深折服
外交是利益的重新划分，需要妥协，当然更需要据理力争。开罗会议上，在涉及一些中国利益问题上，中英双方发生了一些冲突和争执。
英国的计划是：在1944年元月中旬，中国军向缅甸北部、英军向缅甸西部同时进攻，预期在四月间收复缅北。但中国方面主张应夺回包括仰光在内的缅甸全境，以恢复滇缅路，确保对中国的补给路线。因此，蒋介石向丘吉尔提出：在陆军反攻缅甸的同时，英国宜采用向孟加拉湾出动海军，夺得制海权，切断日军补给线，自南北两面夹攻缅甸的陆海协同作战。丘吉尔当即以积极态度答称：“英国海军集中时期，当在春夏之间。”接着又说：“海军集中，事关机密，不便在此宣示，其详细内容，容俟面告。”
会后，蒋介石三度与丘吉尔晤谈。宋美龄还就此事与丘吉尔有过一次短暂的单独会谈：“夫人，你认为我是一个很老的人吗？”
“哪里，您这位大政治家是老当益壮，精神看上去比年轻人还要强。”
“夫人，你知道我相信什么？”
“据说阁下相信殖民主义，可我却不相信你会……”
“夫人，对我的看法如何？”
“我认为阁下说的时候比做的时候要凶。”
宋美龄机智的回答，令老谋深算的丘吉尔甚为折服。后来，他曾不止一次在公开场合表示，宋美龄是他在世上最欣赏的少数女性之一。