《开罗宣言》影印件。
1943年7月至8月间，世界反法西斯战争胜利的形势发展得很快。苏联红军在打击德国法西斯的战争中掌握了主动权并转入了战略总进攻，英美联军也先后取得了北非战役的胜利，击垮了意大利法西斯。德国占领下的法、比、荷、波、捷、挪威、丹麦、希腊、阿尔巴尼亚等国的民族解放运动有了蓬勃的发展。同年8月，美军在瓜达卡纳耳岛消灭了日本的全部守军，日军丧失了作战主动权，美军转入战略总反攻。
在这样的形势下，同盟国召开三国(中、美、英)首脑会议，讨论与中国和亚洲有关的重大军事、政治问题，包括联合对日作战计划和战后处置日本问题。这是第二次世界大战期间，同盟国召开的十几次最高级会议中唯一有中国参加的一次。能够参加中美英三国最高首脑会议，这不仅标志着蒋介石，也标志着中国在世界地位的上升。
斯大林为何拒绝参加开罗会议？
会议原本计划由美英苏中四国首脑参加，鉴于斯大林拒绝参加有蒋介石参加的国际会议，罗斯福和丘吉尔经商议决定把一个会分两次来举行：中国人参加，苏联人不参加的开罗会议，和苏联人参加，中国人不参加的德黑兰会议。
1943年10月28日、11月1日和11月9日，罗斯福先后三次致电蒋介石，建议在埃及的开罗召开中、美、英三国首脑会议，此外，11月12日，赫尔利以罗斯福特使身份来到重庆，与中方就开罗会议预先交换意见。赫尔利解释了罗斯福的用意，并强调：关于亚洲问题，中英两国如有分歧，罗斯福可以第三者的身份从中调解。蒋介石本着“无所求、无所予”的态度参加开罗会议。
会前他就中国方面对于将在开罗会议中提出的问题整理了一个意见：第一，在战略方面的主要提案为：反攻缅甸海陆军同时出动之总计划，成立中、美、英三国联合参谋会议。第二，在政治方面的提案为：东北四省与台湾、澎湖应归还我国，保证朝鲜战后独立，保证泰国独立及中南半岛各国与华侨之地位。第三，筹建战后有力的国际和平机构。第四，对日本投降后处置的方案。第五，中、美经济合作的提议。第六，对美租借物资的提案。
11月18日，蒋介石在宋美龄的陪同下，与国防最高委员会秘书长王宠惠、军事委员会办公厅主任商震、侍从室一室主任林蔚、航空委员会主任周至柔、国民党中宣部副部长董显光、侍卫长俞济时等16人，自重庆乘飞机启程，飞往开罗，途经阿格拉、卡拉奇各留宿一夜后，于21日抵达开罗郊外的培因机场。
在开罗，蒋介石并未受到热情迎接
蒋介石深知此行的意义非同凡响，自己在国内事务上比妻子高明，但在国际事务上却是夫人技高一筹。他自知在开罗会议上少不了同丘吉尔有一番较量，便在开会前向妻子咨询道：“夫人，你了解丘吉尔吗？”
“Darling，丘吉尔可不好对付，”很显然，宋美龄对丘吉尔所知甚深，“他既傲慢又谦逊，既彬彬有礼又粗暴鲁莽，他足智多谋，独出心裁，长于即兴发挥，是把握细微末节的天才。他的演讲富于鼓动性、煽动性，他是个贵族，帝国主义者和保皇分子，但同时他又信赖民众。他经常穿黑色短上衣和灰条纹裤，他身体肥胖结实，他有许多礼帽、蝴蝶结，嘴里叼着的雪茄、他的手杖和Ｖ形手势，都成了他的个性特色。”
以此话题开头，宋美龄将她对罗斯福和丘吉尔的认识，以及对当前国际形势的看法，一一向蒋介石阐述，使蒋介石在会议召开前，对形势有一个细致的估量。
为了绝对保证会议的安全，在开罗的吉萨金字塔附近的卡塞林森林区一带已经布置了一旅的兵力，把这里变成了与外界隔离的禁区。森林中星罗棋布的各国达官显贵们的花园别墅都安排了用场。罗斯福住在美国大使柯克宽敞的别墅里，丘吉尔住在英国中东大臣凯西舒适的房子里，二者相距3英里，而蒋介石夫妇则住在第一号别墅，距离丘吉尔的住处仅半英里。举行会议的梅纳大饭店就在吉萨金字塔和狮身人面像的对面。这一带布置了500门高炮对空警戒，所有的道路上都布置了最严密的警戒线。为了做到万无一失，英国在几百公里外的亚历山大港安排了8个空军中队，随时准备截击从希腊或罗德岛方向可能袭来的德国飞机。
1943年11月21日晨，当蒋介石和宋美龄的专机在培因机场徐徐降落时，开罗城内教堂的钟声正好敲打7下，蒋介石夫妇一下飞机就立即被几十名美英记者围住了。记者们的照相机镜头对准了蒋介石，可他不苟言笑，身着黑色绸缎旗袍的满身珠光宝气的宋美龄，更引起记者们的好奇与注意。
在机场迎接的只有提前到达的陈纳德及美国第九航空队军官若干人，蒋介石和宋美龄很感诧异。这时英方联络官解释说：“委座抵开罗时间较预定期早一日，当时美国空军人员严守秘密，故英方军政长官未能前来机场迎接，深以为歉。”蒋介石夫妇乘美军准备的汽车，由陈纳德前导，经过开罗市区，先赴海纳饭店会议场，即由英军负责人员迎接，领至住处。上午10时，英国中东国务大臣凯西来访，说明未曾预知到达时日，表示歉意。当他得知宋美龄正患眼病时，表示愿意请当地名医诊视，宋美龄一再致谢。
当天，丘吉尔到达开罗。随行有英军参谋总长布鲁克上将、海军参谋长肯宁汉元帅、空军参谋长波多尔上将、艾登外相、麦克米伦及丘吉尔的女儿等100多人。
次日，罗斯福总统飞抵开罗。陆军参谋总长马歇尔上将、北非盟军总司令艾森豪威尔等同机到达。