当毛泽东发动秋收起义，与国民党进行殊死武装斗争时，王明作为莫斯科中山大学第一期学生，也完成学业毕业了。他成了米夫的忠实帮手，而为了在中山大学脱颖而出，更是受苏共党内斗争的影响，挺槊而出，左击右刺，制造了好几起冤案，后来又把斗争的矛头直指中共驻共产国际代表团，直指在党内有一定威信的瞿秋白、俞秀松等，以此显示自己更加布尔什维克，难怪中山大学的“多数同志称陈绍禹（王明的原姓名，作者注）等是‘米夫的走狗，只知当翻译，拿高薪’，借着米夫的势力，专门做小报告，打击同学。”
王明还写了多篇文章，鼓吹城市暴动，认为“革命高潮即将到来”，“全中国大暴动”和“全中国苏维埃革命的总胜利”即将实现。文章的理论基础和语言风格完全苏俄化，一个以苏俄模式为样板的中共未来领导人，在苏联产生了。1929年3月，他奉命回到中国上海。在震惊中外的中东路事件中，王明借批判陈独秀之机，又把苏联摆到高于中国的位置，提出武装保护苏联的口号。他奉苏联为世界革命圣地，保卫苏联就是保卫世界革命，保卫国际共产主义运动，也就保卫了本国的革命。苏联模式和城市中心，占据了他整个大脑，成为他至死都没有放弃的“真理”。
1931年1月，共产国际代表米夫包办了中共六届四中全会，硬是扶持王明上台，压制不同意见，使王明一步一层天，由中央委员到政治局委员，再成为政治局常委，从而实际掌握中共中央实权达4年之久。正是此时，毛泽东运交华盖，一直受到临时中央局的排挤，宁都会议解除了毛泽东在红军中的领导职务，并开展实际针对毛泽东的“罗明路线”的批判。毛泽东在30多年后与外国朋友还谈起这段“走麦城”的经历，他说：“我这个菩萨，过去还灵，后头就不灵了。他们把我这个木菩萨浸到粪坑里，再拿出来，搞得臭得很。那时候，不但一个人也不上门，连一个鬼也不上门。我的任务是吃饭、睡觉和拉屎。还好，我的脑袋没有被砍掉。”
独立自主的分歧
1935年7月，共产国际七大提出建立广泛的反法西斯战争的统一战线。根据这个精神，王明起草了《为抗日救国告全体同胞书》，以中国苏维埃中央政府和中国共产党中央委员会的名义，于8月1日在巴黎的《救国报》发表，通称为《八一宣言》。这是他在抗战中最为炫目的亮点，他也以此而常常炫耀。他的问题是又由对国民党的全面排斥改为一切服从，从一个极端走向另一个极端。他说：“建立真正全中国统一的军队的基础已经有了”，“政治制度民主化的过程已经开始”，“中国正在成为统一的和有组织的国家”。
与之相比，毛泽东早就看清蒋介石的用心，即让红军大批地开赴华北前线，借助日军精锐消灭红军。所以，他一再坚持红军是“独立自主分散作战的游击战争，而不是阵地战，也不是集中战，因此不能在战役战术上受束缚。只有如此才能发挥红军特长，给日寇以相当打击”。根据这个精神，中共中央在洛川冯家村召开政治局扩大会议，即洛川会议。毛泽东在会上强调坚持巩固和扩大抗日民族统一战线，共产党在统一战线中必须坚持独立自主的原则，对国民党要保持高度的阶级警觉性。
洛川会议后，王明衔共产国际和斯大林之命回国。行前，斯大林和季米特洛夫特意接见了王明，让他作为“熟悉国际形势的新生力量”，回国“帮助中国共产党中央委员会”执行抗日民族统一战线。斯大林之所以派王明回国，是担心中共独立自主的原则，会得罪蒋介石，从而失去苏联的东面屏障，招致苏联受到两面夹击的危境，说穿了，斯大林担心苏联的国家利益会受到威胁。回延安不到一个月，王明便急切地提议中央召开政治局会议（即十二月会议）。他作主题报告，声称所传达的都是斯大林和共产国际的指示。他批评洛川会议的方针，总结起来就是一句话：“一切经过统一战线”。这些明显与洛川会议相抵触的意见使与会者犯起迷惑，可因他有“尚方宝剑”，与会者大多采取了赞同的态度。
彭德怀感到为难的是，“王明讲话是以国际口吻出现的，其基本精神是抗日高于一切，一切经过统一战线，一切服从统一战线”。彭德怀自己也糊涂了，“在会上并没有支持毛泽东同志的正确路线，也没有拥护或反对王明的错误路线，是采取了一种模棱两可的态度。”更使彭德怀感到困惑的是，会议结束后如何传达贯彻，实在没有办法，只得在传达贯彻时说：“毛主席是怎么讲，王明又是怎么讲，让它在实践中去证明吧。”
高级指挥员如彭德怀都如此困惑，更不用说其他指战员了，而十二月会议所造成后果，也正如彭德怀所说：“共产党对八路军的绝对领导作用有些降低，党的政治工作也有些削弱，从而发生了个别军官逃跑和国民党勾引八路军官兵叛变的现象。同时，国民党对八路军的发展加以限制，对共产党的发展也加以限制，国民党的反动面目更加暴露。”
十二月会议后，王明来到武汉任中共中央长江局书记。他虽在该会占了上风，可会议毕竟没有形成决议，所以，到武汉后他未经中央允许擅自发表《中共中央对时局的宣言》，片面强调国共两党精诚团结，忽视两党抗战路线的区别，并在中共中央已经公布抗日救国十大纲领后又提出新的六大纲领，其实质内容是“统一指挥、统一纪律、统一武装、统一待遇、统一作战计划”。蒋介石看到了王明的价值，更赏识他关于国共合作的一些讲话。在王明来延安时，蒋介石一再希望王明“来（武）汉相助”，共同商量解决两党关系的问题。在国民党、蒋介石喊叫“只要一个军队”和“统一军令”时，1938年2月，在延安召开的中共中央政治局会议上，王明却附和这种声音，指出在军事上要服从国民党的统一指挥。
毛泽东看到了王明的问题，在决定王明是否还去武汉时，明确提出：“在今天的形势上，王明同志不能再到武汉去。”中央也作了决定：“王明同志留一个月再回来。”可是，王明根本没有执行这一决定，一直到六届六中全会且在中央的一再催促下，才姗姗回到延安。
他自己也直言不讳：“不愿留在延安工作。”之所以如此，是因为延安有个名正言顺、合理合法的中央，他的言行总要受之约束。他在武汉可以避开延安，况且他的共产国际身份，在此可以充分展现其能量。