王明在16岁那年，考入设在六安县的安徽省立第三甲种农业学校。钱杏村也就是阿英是他的国文教员。1924年夏，王明考入国立武昌商科大学。时值国共第一次合作时期，到处都洋溢着“打倒列强除军阀”的革命高潮，他亦为潮流所激荡，成为商大的积极分子。正是在商大，他接触到马克思主义，使思想理念和政治信仰发生了根本性变化，用他的话说是“闻所未闻，见所未见，耳目为之一新，思想为之一变”。
1925年10月，王明在商大加入中国共产党。11月，王明等60余人，由上海启程来到苏联莫斯科，入中山大学学习。时势造英雄，尽管王明在商大的政治活动比较活跃，但是如果没有去苏联的四年留学生活，他的政治命运决然不会那么的富有色彩。
出国留学最大的困难，莫过于语言交流。聪明刻苦的王明，很快就能说会写俄文。也就在此时，王明被中大副校长米夫所看中，米夫只比王明大3岁，是个少年得志的布尔什维克，这个人是王明一生中所遇到的“贵人”。米夫教授的是列宁主义课程，主要宣讲斯大林的《论列宁主义基础》。米夫是个不重实际的人，讲课时很少联系实际，从概念到概念，一堂课下来，也不知教授了多少政治名词术语，而这又正中死记硬背的王明的下怀。他利用自己所掌握的俄语，在课堂上争先恐后的举手发言，就这样引起米夫的重视和青睐。
1927年1月，米夫以联共宣传家代表团团长身份来华，王明作为米夫的翻译，由海参崴乘船，于3月到达广州。回国期间，王明除充当翻译角色外，还帮助米夫作一些具体的工作。当时，共产国际六大通过了一个纲领，其中的精髓是：“保卫苏联已成为目前各国共产党的中心任务。”
王明多少也有些倚洋人而自重，据当时在中共中央宣传部工作的宋侃夫说：“王明这时活动多，到处讲话，做报告。”内容多与保卫苏联有关。他还在《向导》发表文章，阐发共产国际纲领，提出苏联是“全世界无产阶级和被压迫民族的救星”，他把当时中苏两国断绝外交关系，看作是“武装进攻的第一个信号”，并指出这个问题的严重性，“尤其是值得革命的中国民众注意；因为它直接关联着世界革命的命运”。这个观点成为困扰他的终生心结，他为此而担惊受怕，为此而呕心沥血，这是他政治崛起的起始点和立脚点。
井冈山与莫斯科
毛泽东在党内的资历和声望，显然比王明高。中共三大为中央执行委员，进中央局为秘书，成为中共领导核心之一。国民党一大上，他当选为国民党中央执行委员会候补委员。在上海召开的中共中央执行委员会扩大会议上，他又担任中共中央组织部长。期间，他担任国民党中央宣传部代理部长，主编机关报《政治周报》，是国民党中央农民部主办的农民运动讲习所所长。1927年，中国政坛波谲云诡，变幻莫测。
就是在这种背景下，中共五大在广州召开，时在广州的王明作为米夫的翻译列席了会议，毛泽东则是会议的正式代表。以毛泽东在会议期间一再强调农民运动、土地政纲等，王明应该对毛泽东有印象和记忆。
王明回到莫斯科后，正值中山大学内所谓“党务派”和“教务派”斗争激烈的时候。王明看准时机，向副校长米夫献计，先争取超然于两派以外的力量，然后再向“党务派”靠拢，以此挫败“教务派”，进而控制“党务派”。王明的计策果然得逞，米夫当上中山大学校长后，不久又担任共产国际东方部副部长。米夫自此更视王明为难得的人才，据曾在中山大学留学的陈修良《在莫斯科中山大学里的斗争》中回忆：“王明在米夫的支持下，一跃而为‘中大’的秘书，实际上成了‘中大’的‘无冠之王’，支配全校同学的命运。”
王明在米夫的支持下，无障碍的进行宗派活动，拉帮结派，并开始罗织罪名，排除异己。有人对王明等进行了描述，可谓深刻透彻，入木三分：“他们这些人，对马列主义的书本是啃得多一些，一讲起话来就引经据典，张口马克思、列宁在哪月哪本书第几页上怎么说的，不用翻书，滔滔不绝，出口成章。仗着能说会道，骗取第三国际领导的信任；然后又利用第三国际的威望来压制、打击不同意见的人，特别是王明，作风很不正派，善于在领导面前吹吹拍拍，因而取得第三国际东方部副部长米夫的完全信任。
因为他得到第三国际领导的信任，他又以此为资本，去骗得张闻天、沈泽民、王稼祥等人对他的信任，以为他就是‘国际路线’的代表，跟着他没有错。”此时，毛泽东以国民党中央候补执行委员的身份，从长沙启程分赴宁乡等十余县考察党务，实际是考察农民运动。历时32天，行程700公里。
昔日被人欺的“泥腿子”，如今在乡村也挺直了腰杆说话，农民正以“暴风骤雨，迅猛异常”之势，“冲决一切束缚他们的罗网，朝着解放的路上迅跑”。在几乎一边倒的农民运动“糟得很”的责难声中，惟有毛泽东看到了农民运动的远景希望，大声疾呼农民运动“好得很”。针对四一二和七一五反革命政变，中国共产党相继发动了武装起义。这些起义包括南昌起义，为维护与国民党左派的关系，打的都还是国民党的旗帜。在运筹秋收暴动时，毛泽东响亮地提出：“我们不应再打国民党的旗子。我们应高高打出共产党的旗子，以与蒋、唐、冯、阎等军阀所打的国民党旗子相对。国民党旗子已成军阀的旗子，只有共产党旗子才是人民的旗子。”
毛泽东成功地发动了湘赣边界秋收起义，顶着中央要求攻打长沙的压力，带领起义军“退往湘南”。当时，中国共产党领导的军队十分弱小，革命处于劣势，为求生存和发展，断然不能前往城市，惟有农村惟有两省或数省交界的山区，才是发展革命壮大军队建立根据地的最佳去处。历史证明毛泽东独具慧眼，如果当年不是向湘南退却，向井冈山进军，哪有后来的朱、毛会师，哪有人民军队从无到有，从小到大。