1929年10月下旬，石友三率部进驻安徽蚌埠一带，尚未正式接任主席一职。但是蒋介石突然要求石友三派出一部分兵力南下援粤（张桂军反蒋，正在进攻广东）。石友三很警惕，他认为这是蒋介石在削弱、分散他的兵力；可是又不能公开反对，刚刚到手的一省地盘来之不易，实在是不甘心。于是想来想去，乃以退为进，电请蒋介石要全军南下。蒋介石复电照准，并许以广东省主席。石友三政治斗争经验实在太嫩，一下傻了眼，进退两难。
正好此时唐生智的代表以及汪精卫派赴石友三军队中担任游说的改组派成员邓粹英为他指点迷津：石部乘上木船后，在江中将失去战斗力，届时蒋介石以海军舰艇即可将石部全部缴械。石友三这时才恍然大悟。他决定将计就计，一方面按蒋介石的要求，按时把部队带到了浦口，一方面秘密通知唐生智，约定12月初同时起兵反蒋。
12月2日深夜，在浦口火车站，石友三召集所部军官开会，宣布起兵反蒋。他下令将南京政府派来的兵站总监卢佐扣押，并将浦口的公安局、保安队、护路队统统缴械。然后他命令将军中数十门远射程大炮一字排列在长江岸边，炮口对准江南岸的南京城。一声令下，炮弹呼啸着飞越长江，落到南京城内。
沉睡中的南京居民被突如其来的炮弹炸得魂飞魄散。石友三先前派赴南京城的便衣队则乘机大肆扰乱，喊叫说“石友三军队进城了”。南京城内一片混乱。蒋介石及南京政府的军政官员们全无思想准备，慌乱中个个手足无措，狼狈不堪。
第二天，石友三通电就任护党救国军第五路总司令，并表示要率十万之众直取南京。然而石友三并不敢真正进攻南京--那样无疑把事情做得太绝了，冒的风险也太大，因为各地方实力派虽然都表示过反蒋之意，但翻云覆雨的情况是常有之事，一旦反蒋失败，那就再无回旋余地了。故而他指挥部属在浦口大肆掠夺一番之后，便率全军乘上火车主动向北撤退。
蒋介石在粤桂战争尚未结束、唐生智又起兵反蒋的情况下，认定石友三并非他的重点打击对象，只要派兵尾追，把他逼到华北以后，对南京政府就不会有太大威胁。12月17日，石友三退到安徽蚌埠，乘追兵尚未赶到，居然宣布就任安徽省主席，并着手组织省政府，妄想蒋介石会承认这个既成事实。但追兵旋即到来，他不敢恋战，被迫转移到河南商
丘，后又移驻新乡。叛冯投蒋后担任河南省主席的韩复榘与石友三交情极深。韩复榘原本是答应响应石友三举事的，因阎锡山的态度从反蒋转而支持中央，故也改变态度。此时，韩复榘，不仅收留了石友三，而且二人计议，韩复榘依旧附蒋，石友三则投靠阎锡山。因此，在阎锡山通电支持中央后，12月21日，石友三也通电“反对改组派”，随后又向阎锡山表示归顺之意。蒋介石见石友三、唐生智的合作已经破裂，戎马倥偬之中便不再追究石友三，转而发了命令要石部听从阎锡山节制，参加讨唐战役。1930年1月初，石友三所部和在河南的各军一道，猛攻曾是其盟友的唐生智。
此时，还有方振武的旧部鲍刚、余亚农也在皖南举起反蒋旗帜，声援护党救国军。
唐生智认为时机已至，而且怕其他各部率先举旗，抢得了头功，于是仓促之间行动起来。12月3日，唐生智在郑州领衔75人，发出反蒋通电，就任护党救国军第四路总司令。唐生智主张拥护汪精卫，希望汪、阎联合，这与当初拥阎的主张大相径庭。他突然将反蒋宗旨改变，也使事件的结果发生了改变。之后，唐生智将部队集结于驻马店、漯河一带，准备沿京汉线南下武汉。
面对危局，蒋介石真的是不简单。他首先急派吴铁城赴东北劳军，安抚张学良；又派赵戴文回晋，规劝阎锡山拥蒋讨唐。赵戴文本是辛亥元老，崇奉儒家之学，一向视蒋为孙中山先生的“正宗”传人，认为反蒋各派均系“称兵作乱”；赵回晋前，蒋介石为表示尊崇，又提出让其以监察院长兼任国府主席，赵戴文虽然力辞未就，却因此对蒋氏的知遇颇多感激，这次衔命劝阎旗帜鲜明支持中央，自然是竭力而为。赵到太原，以山西元老和中央枢臣的身份，自以为山西前途、为社稷计，先将山西内部的反蒋派贾景德、赵丕廉痛斥一通，又声色俱厉地称“你们要害俺阎百川”，斥退了冯玉祥的代表薛笃弼，力主山西出兵讨唐拥蒋。阎锡山见唐生智未按双方事先协议发表通电，本就不愿自己出钱出力，为汪精卫打天下，遂听从赵戴文意见，同赴河南前线发兵讨唐。唐生智与远在两广的“护党救国军”互为奥援，远水难济近火。他在通电中拥汪为首，亦为西北军诸将所不喜。12月20日，阎锡山、张学良、刘振华、陈调元、韩复榘、孙殿英等联名通电拥护中央，反对改组派，声讨唐生智。次日，石友三也转换态度，通电反对改组派，派人到南京向蒋介石请罪。阎锡山并于1930年1月2日在太原举行讨唐誓师，出兵讨唐。一时，中央军声势大振。蒋介石以其高超的纵横之术又一次化解危局。