1976年清明节，纪念周恩来的“天安门事件”发生后，根据毛泽东提议，4月7日，中央政治局会议任命华国锋为中央第一副主席、国务院总理，实际上相当于进入政治局常委会。中央设第一副主席，在中共历史上也是第一次。华国锋接手中央日常工作后，行事风格比较稳健和务实，努力维系经济和社会最基本的运行，但“四人帮”处处插手、处处为难。此时毛泽东健康状况已经恶化，华国锋想见他一面也不易。直到4月30日，华国锋借陪同外宾见毛泽东之机，终于能向毛泽东汇报一些问题。毛泽东写下几句话：“慢慢来，不要着急”，“照过去方针办”，“你办事，我放心”。这几句话尤其是最后一句，后来被解读为华国锋继承最高权力的政治依据。
1976年9月9日，毛泽东逝世当天，一场围绕最高权力的政治斗争旋即展开。中央政治局开会讨论治丧事宜，江青偏要讨论开除邓小平党籍；江青、张春桥催逼毛泽东的机要秘书交出文件和材料；王洪文的秘书给一些省市自治区打电话，要求重要事情向王洪文指定的人请示；北大、清华有人写信提议江青担任中央主席和中央军委主席。
华国锋察觉到江青等人的企图，决心解决这一问题。此时的政治局常委是华国锋、王洪文、叶剑英、张春桥4人，恰好形成二对二的格局。要解决江青等人的问题，华国锋必须与更多政治局委员联手。9月11日，他分别见了李先念、汪东兴，又通过李先念联系了叶剑英。与这三人达成共识后，华国锋再与可能联手的其他人逐一沟通，取得了党内军内元老和部分政治局成员的一致意见。
采取什么手段解决“四人帮”？这是华国锋面临的又一个难题。起初，有的政治局委员提出召开会议，投票解除“四人帮”职务。但华国锋等人分析后，认为召开政治局会议还有把握。召开全会则把握不大，因为十大上“四人帮”把不少人马塞进了中央委员会，采取隔离审查的办法才是上策。
1976年10月6日晚8时，华国锋、叶剑英在中南海怀仁堂坐镇，汪东兴指挥，中央警卫局、解放军八三四一部队战士先后抓捕了前来怀仁堂开会的王洪文、张春桥、姚文元，并在中南海春藕斋抓捕了江青。
尽管这是一次高层的非程序强力行动，但它实现了高层权力的平稳更替。当晚10点，华国锋赶到北京玉泉山，主持中央政治局会议，通报了抓捕情况。会议开到第二天凌晨，决定推举华国锋任中央委员会主席、中央军事委员会主席。之后，1977年7月，邓小平第三“起”，和叶剑英一起出任中共中央副主席。华国锋、叶剑英、邓小平3人组成了新的中央政治局常务委员会，填补了毛泽东去世后最高权力的真空，结束了政治动荡。
此后，华国锋平反冤假错案，恢复工农业生产，为建设社会主义现代化强国做出了很大努力。遗憾的是，华国锋没有能力全面彻底地处理“文革”结束后党内外所面临的各种复杂问题，这注定了他必然是一个过渡型最高领导人。
