但是，在此后一系列工作中，毛泽东和刘少奇逐渐出现意见分歧。毛泽东很生气，认为中央“一线”不让他放心。1964年12月26日毛泽东生日，江青操办了寿宴，生日宴会上，毛泽东表达了他对刘少奇的不满，指责中央有人搞“独立王国”。1966年8月5日，毛泽东写下《炮打司令部——我的一张大字报》，“炮打”以刘少奇为首的中央“一线”领导人。一周后，刘少奇在党内排名由第二位降到第八位，失去接班人资格。 1969年11月12日被迫害致死，1980年十一届五中全会为他恢复名誉。
在八届一中全会选举的中央政治局常委中，邓小平是新人。他1904年出生于四川广安，早年赴欧洲勤工俭学，归国后投身中国革命事业。1932年，因抵制“左”倾错误路线，邓小平被撤职缴枪、下放“改造”，这是他政治生涯的第一“落”。直至1934年10月被任命为中央秘书长，才完成第一“起”。新中国成立后，他领导西南全区的政权建设、社会改造和经济恢复，不久担任中央秘书长。八大之前，毛泽东评价说：“邓小平这个人比较公道和厚道……比较有才干，能办事……比较顾全大局，处理问题比较公正，犯了错误时对自己很严格。他是在党内经过斗争的。”这在一定程度上概括了邓小平成为常委的原因。
对出任中央书记处的总书记，邓小平一开始是婉拒的。据刘少奇秘书刘振德回忆，八大期间，有一次政治局常委开碰头会，内容就是动员邓小平当总书记。邓小平一再推辞：“我不行，我不行，我的威望和能力都不行，怕难以胜任，还是让别人当吧！”毛泽东说：“我们是医生，书记处是护士，你是护士长，还是我们的助手嘛！”周恩来说：“主席比喻得很形象！”毛泽东又补充说：“其实，还是你那个秘书长的差事。”其他几位常委也帮着动员邓小平，刘少奇说：“主席，我看就这样定了吧。”“好，定了！”毛泽东一锤定音，其他常委也异口同声：“定了！”邓小平没有再推辞。
当时，中央书记处的权力很大，有时高于政治局委员，甚至高于中央副主席，因此，邓小平作为中央“一线”领导，1966年和刘少奇一起成为“炮打司令部”的对象，失去一切职务，这是邓小平的第二“落”，直到1973年中共中央作出《关于恢复邓小平同志的党组织生活和国务院副总理的职务的决定》，才第二“起”。
