1939—1940年，博古任中央南方局常委、组织部长。1939年8月，周恩来、博古参加了在延安召开的中共中央政治局会议。周恩来在会上作了长篇发言，他运用大量历史资料，对抗战两年国内外局势作了分析。8月18日、19日博古作了南方党的工作的报告，汇报了抗战两年来南方农业、工业、金融、交通、贸易等各方面情况，分析了阶级力量的变化，国民党反共政策的变化，南方局的对策，广东等１３个省市党员人数，党员构成，组织发展工运、学运、军事斗争等情况，以及存在的问题。
毛泽东对周恩来与博古的报告充分肯定，并对南方局工作给以很高评价。他从统一战线、组织发展、战争动员、工农运动、帮助八路军、新四军与边区等六个方面肯定了南方局工作的成绩，也指出了工作中还存在的弱点。
1939年8月底，周恩来骑马摔伤，9月赴苏联治疗臂伤年余，博古任南方局代理书记，领导南方九省以及港澳和海外党组织并八路军、新四军与《新华日报》驻各地机构，工作卓有成绩，毛泽东称赞“干得好”。
1941年初，国民党反动派在皖南地区围歼新四军与华中局领导机关，军长叶挺被捕，政委项英遇难，损失7000人，还不准我们在重庆出版的《新华日报》上揭露事实真象。对此，博古非常气愤，向中央提出，应该有一份自己的机关报与一个强有力的通讯社。经中央批准，在延安出版《解放日报》，由政治局委员博古任社长兼新闻社社长、中央出版局局长，统帅新闻出版大军。《解放日报》5月16日创刊，发刊词由毛泽东撰写，头条新闻由博古执笔，中央领导人以毛泽东与博古写的社论、专题、新闻、按语最多。博古为党报的性质与新闻写作写了很多社论，还有专论与讲话，论述党报是“党的喉舌”，我们是全党办报，宣传是“以我为主”，党报的记者是“党的耳目喉舌”，我们已经有了很好的军队、很好的政府，我们也要有一支健全的新闻大军，办报是全党的一件大事，是人民大众的一件大事，是治国的本领之一，并且论述新闻写作的常识与记者的任务。这些精辟的言论是中外新闻历史中从未提起过的，是中国的马克思主义新闻理论的经典著作。博古讲话逻辑性强，语言精确完整，有些记者将他新闻写作的讲话整理出来加上标点，当文章发表。博古与毛泽东被称为党的新闻事业的奠基人与开拓者，在延安新闻纪念馆为他们俩塑了铜像。
博古博学多才，他在百忙中翻译了许多马列主义经典著作，延安高级党校规定必读的五本书中，有三本为他所译。在延安，夜间熄灯最晚的是毛泽东与博古，毛泽东的习惯是夜间工作。博古只有夜间才能翻译，早晨6点半钟还要起床上早班，审查党报的稿件，他劳累过度身体不好，还把中央每天供给政治局委员的一瓶牛奶，送给缺奶的杨永直编辑的女儿吃。
1946年4月8日，博古作为宪法草案审议委员会中共代表，与王若飞（中央委员），邓发（中央职工委书记）和叶挺（新四军军长）等13人加上美国空军驾驶员共17人，从重庆乘飞机返延安。当时天气恶劣，乌云压顶，雷雨不断。我们报社有人听到飞机响，但寻不着飞机的影子，下午听说飞机在中午与西安联系过，大家开始揪心。9日与10日仍为阴雨，大家不断跑上山顶去看有无飞机，希望出现奇迹，这时厨房做的饭每天都有剩余。12日的报纸头条发表《中共中央以极大的悲痛宣布王若飞等遇难》。博古结束了39岁短暂、辉煌而悲壮的生命。顿时，在新华社内，我们的眼泪大雨般流下……
