1937年9月，博古以中共中央书记处代表身份被派住南京做中共代表，与蒋介石谈判。几经曲折，蒋在庐山发表了《对中国共产党宣言的谈话》，抗日统一战线从此形成。博古在南京重建与恢复上海、南京、江苏、浙江等13个省市的党委和工委，发展党员近7万，还营救被国民党关押的陶铸、王鹤寿、钱瑛等1000多名党员出狱。向南方18个革命根据地传达国共合作抗日的新形势，指示他们在山区集结，占据有利阵地，遇敌袭击坚决反击，与国民党谈判改编绝不允许其派人来，这样，除个别根据地有些损失，博古还与国民党谈判组建新四军与出版《新华日报》等重大事项，做了大量工作。
1938年在武汉市中共中央长江局工作时，博古与周恩来签署发表了《对保卫大武汉》的意见，强调打阵地战，与敌人拼消耗，是错误的。博古在1943年9月《我要说明的十个问题》中指出：“前后两个时期路线是错误的，错误造成的恶果，是不可胜计的，我个人在上面负着重大责任的，尤其是内战时期。”他说的前后两个时期的路线错误，后者指的是武汉，但是，在武汉博古还做了许多有益的工作，发表过许多正确的意见。1938年10月17日至18日，他在《新华日报》发表的《论抗日民族统一战线的发展困难与前途》的文章中指出：“一个不起领导作用的政党则没有理由存在下去。”
