格瓦拉和古巴领导人卡斯特罗在一起
1958年5月，游击队打退了敌人规模最大的一次攻势，随后便转入了反攻。8月31日，格瓦拉率领一路部队突破敌人的重重阻拦，向拉斯维利亚斯省挺进。他们负责切断敌人的主要交通线，破坏敌人组织的选举。12月底，在袭击交通枢纽圣克拉腊城的战役中，格瓦拉带领不足三百人的纵队，攻进并解放了这个有坦克、大炮和几千步兵守卫的城市，使敌人处于崩溃之势。接着，游击队挥师东进，解放了首都哈瓦那。格瓦拉满载鲜花和荣誉进入这个城市，成了一个传奇式的游击大师。
古巴革命胜利后，格瓦拉于1959年1月9日被新政府宣布为古巴公民。同年9月任土地改革全国委员会工业部主任。1959年11月-1961年2月任国家银行行长。1961年2月-1965年任工业部长。1962年-1965年任古巴统一革命组织全国领导委员会书记处成员。他先后访问过埃及、印度、日本、南斯拉夫、苏联、阿尔及利亚、刚果(金(等三十多个国家。1960年11月和1965年2月访问过中国。
古巴革命胜利后，格瓦拉总结自己从事游击战的经验，撰写了《游击战》、《游击战：一种手段》、《古巴革命战争回忆录》等著作，系统地提出了“游击中心论”、“大陆革命论”等思想理论。他认为，夺取政权最基本的手段是“游击战”，即“非正规的武装斗争道路”。游击战士是最有战斗力的先锋队成员，是社会的改造者。革命的胜利要靠游击队实现。1965年4月，格瓦拉从古巴神秘地“失踪”了。原来，他曾先后支持拉美一些革命者，在危地马拉、委内瑞拉、秘鲁、哥伦比亚、海地和阿根廷等国实验他的理论，但都一一失败了。因此，他决定亲自出马，重新回到游击斗争中去，发动拉丁美洲的革命。1965年4月1日，他致函卡斯特罗，辞去党内外的一切职务和古巴的军籍军衔，准备去“世界的另一些山地”进行斗争。6月，他带领一支约一百二十五名古巴游击队员的小分队，开赴非洲的金沙萨地区，化名“塔图司令员”，支援那里的起义军，想在非洲的心脏地区建立一个新古巴。但起义军屡遭挫折，格瓦拉认为这里不适宜建立游击中心，便撤回了古巴游击队。9月，格瓦拉决定在玻利维亚的尼阿卡瓦苏建立游击中心。尼阿卡瓦苏处于圣克鲁斯省一个被数以百计峻削的丛山所包围的峡谷之中。峡谷里布满了繁茂的热带植物。他们准备以此为中心，将安第斯山变成马埃斯特腊山区。
