不谋而合地，蔡威廉也以自画像著称。就个人处境而言，作为“五四”新文化运动先驱者蔡元培的女儿，蔡威廉比潘玉良幸运得多。她自小接受良好教育，天性聪颖，酷爱文艺，随父母游学欧洲多年，在国外完成其美术课程的学习和技能的训练。与潘玉良的肖像画带华丽的抒情性和赤裸的肉体感不同的，蔡威廉的肖像画强调人物脸部刻画，造型概括，色调单纯，以黑、白、灰为主调，突出人物的精神心理情绪特征，有一种超脱尘俗的气息，透出这位出身名门的女艺术家孤傲质朴、宁静深远的精神个性。
从“1927年冬回国后首次开笔，即为新婚嫂夫人作油画肖像”始，至临终前——“产后未病前数小时，在床头白壁上以铅笔作新生儿之肖像，是为其绝笔” 止，蔡威廉短暂的艺术创作生涯以作肖像画始，又以作肖像画终，显示了一道自我圆合的轨迹。不足12年间，她画了一批肖像画和自画像，以此形成自己的艺术格局。1929年第一届全国美展上，她初露锋芒，以结构劲健、神形兼备的数幅自画像和肖像画独树一帜。有论者称她的自画像：“侧面斜视者似无求于世，玉立正视者若有渺茫之幻想”，是画者“内心片时之形象而凝定于画幅之中”。作于1930年的自画像，“采佛像色线之旋律，颇具别致。日本斋藤教授称为得东方之古意”。用画佛像的色彩、线条和笔法作自画像，清高、圣洁的精神气息溢然：“此时氏（指蔡威廉）之画法以气胜，重形线近乎雕刻，而以表现性灵为极致。”蔡威廉肖像画既追求“形”似——形象结实精确，更追求“神”似——以表现人物瞬间心理情绪和思想精神为要旨，后者是她更为自觉的追求。她的学生称：蔡先生的“画风受后期印象派影响，既有摩里沙大胆概括掌握形象的能力，又有罗兰珊画风中的抒情气质，用色用笔鲜明强烈，挥写自如，充满激情而有个性。”
1930年代，受时代氛围的感染，擅长人物画的蔡威廉也于此时尝试作大型历史画。与许多男性画家致力于表现民族救亡主题不同，蔡威廉的创作依然沉浸在女性个人对历史的独特体察和理解之中。作于1931年春的《秋瑾就义图》画秋瑾被绑赴古轩亭口行刑的场面。这位蔡元培的同乡战友、晚清革命女侠首次出现于画面上：“秋瑾着白色长袍，发髻稍乱，神情沉着坚定，而又含着不能掩盖的忧郁和悲痛；四个着黑衣的兵丁簇拥着，面目呆滞而凶顽——整个调子是灰黑色的，弥漫着一种悲惨而沉重的氛围。”蔡威廉为数不多的历史画几乎都是女性题材的作品。作于1931年的《天河会》画一群仙女在银河里沐浴，这是她并不多见的一幅情调明朗欢乐的作品，显示她女性情感心理的另一侧面。
作为20世纪早期最重要的两位女画家，潘玉良、蔡威廉的肖像/自画像，为现代女性美术提供了一种表达图式。在肖像画起步不久，国人对个人、对自我的认识尚处于初级阶段的当时，她们从小处着眼，关注个体生命，注视自身及周围的对象，以肖像画的方式摹写自我独一无二的精神个性，于其中蕴含自己的人生取舍：对纷争的外部世界的回避和对丰富的个人世界的亲近。这种表达方式在当时女性西画创作中颇为流行。
